ПОРФИРИИ - Клиническая химия в диагностике и лечении
.RU

ПОРФИРИИ - Клиническая химия в диагностике и лечении


ПОРФИРИИ
Порфирии представляют собой группу обычно врожденных расстройств синтеза гема. Хотя они, как правило, не имеют ши­рокого распространения, некоторые считаются очень редкими заболеваниями, их распознавание и обследование родственников больного представляются важными задачами. Так, при наслед­ственных печеночных порфириях необходимо избегать контактов с лекарственными средствами, которые могут провоцировать ост­рые приступы, закапчивающиеся иногда трагическим исходом.

ФИЗИОЛОГИЯ

Гем синтезируется в большинстве тканей нашего организма. В костном мозге гем включается в гемоглобин. В других клетках тем используется при синтезе цитохромов и родственных им со­единений. Цитохромы — ото компоненты цепи переноса электро­нов, которая необходима для адекватного использования энергии, генерируемой в процессах обмена веществ. Поэтому нарушение синтеза цитохромов может иметь важные последствия. Количе­ственно печень — самый большой орган, в котором образование гема не связано с эритропоэзом.

^ Биосинтез гема. Ниже и на рис. 46 перечислены основные эта­пы синтеза гема.

5-Аминолевулинат (АЛ) образуется путем конденсации гли­цина и сукцината. Для осуществления этой реакции, катализи­руемой ферментом АЛсинтазой, требуется пиридоксальфосфат.

Две молекулы АЛ конденсируются, образуя монопиррол порфобилиноген (ПБГ).

Взаимодействие 4 молекул ПБГ приводит к образованию тетрапиррола уропорфириногепа (рис. 47). При этом образуются два изомера, I и III. Изомер III вовлечен в главный путь обмена, приводящий к образованию гема путем последовательного синте­за копропорфириногена и протопорфирина с последующим вклю­чением железа.

Каждый из указанных этапов контролируется определенным ферментом. В норме скорость процесса синтеза гема в целом ог­раничивает реакция, катализируемая АЛсинтазой; регуляция этого синтеза осуществляется его конечным продуктом гемом по принципу обратной связи.

Порфириногены и их предшественники (АЛ и ПБТ) — бесцвет­ные соединения. Однако порфириногены подвергаются спонтан­ному окислению до соответствующих порфиринов, которые имеют темнокрасную окраску и флуоресцируют в ультрафиолетовом свете. При аэробных условиях и на свету возможно также спонтан­ное образование уропорфирина из ПБГ. При хранении мочи, со­держащей большие количества порфириногенов или их предше­ственников, она постепенно темнеет.




Рис. 47. Порфобилиноген и тетрапиррол уропорфирипогеп III, в молекуле которого имеется 4 остатка порфобилиногена. Уроиорфириноген I отлича­ется только порядком расположения боковых цепей, присоединенных к од­ной из циклических структур. (Боковые цепи: А — ацетат; Р — пропионат).

Экскреция. Любой избыток промежуточных продуктов синтеза гема экскретируется. В моче появляются такие растворимые в воде соединения, как АЛ, ПБГ и уропорфирин (оген). Протопорфирин экскретируется в желчь и появляется в фекалиях. Копропорфирин (оген) может быть экскретирован любым путем. По ме­ре нарастания щелочности мочи повышается выведение через почки копропорфириногена, а также уробилиногена.

Тесты, применяемые для скрининга (см. ниже), не позволяют обнаружить имеющиеся в моче здорового человека концентрации АЛ, ПБГ ii порфирина. Фекалии могут содержать порфирин в концентрациях, достаточных для появления слабой флуоресцен­ции в экстрактах.

ПОРФИРИИ

Порфирии обусловлены недостаточностью одного ыз фермен­тов, участвующих в образовании гема; следовательно, синтез гема нарушается. Сниженное ингибирование АЛсинтазы (по прин­ципу обратной связи) может поддерживать адекватные уровни гема, но только за счет образования избытка порфиринов или их предшественников.

Симптомы порфирии хорошо коррелируют с биохимическими аномалиями.

Поражения кожи, варьирующие от легкой фотосенсибилиза­ции до обширного образования волдырей, наблюдают при чрез­мерном синтезе порфиринов. Типична локализация поражений на открытой поверхности кожи, где солнечные лучи вызывают активацию порфиринов с высвобождением энергии, повреждаю­щей ткани.

Нейрологические расстройства, такие как периферические невриты, боли в области живота и их сочетания (при острых при­ступах), бывают лишь при порфириях, протекающих на фоне чрезмерного синтеза предшественников — АЛ и ПБГ. Не установ­лено, обусловлены ли эти нейрологические расстройства недоста­точностью гема в нервной системе или непосредственным токси­ческим действием АЛ или ПБГ.

Обычно порфирии классифицируют в зависимости от того, накапливаются ли порфирины преимущественно в печени или в эритропоэтической системе. Эти особенности локализации пор­фиринов не следует рассматривать как безусловное указание на наличие недостаточности соответствующего фермента только в данной системе.

^ Печеночные порфирии. Различают острые порфирии (острая перемежающаяся порфирия, porphyria variegata, и врожденная копропорфирия) и porphyria cutanea tarda (генетически детерми­нированная и приобретенная).

^ Эритропоэтические порфирии. Различают врожденную эритропоэтическую порфирию и эритропеченочную протопорфирию.

Особенности порфирии указаны в табл. 32 и кратко рассмот­рены ниже.

^ Острые печеночные порфирии

Острая перемежающаяся порфирия, врожденная копропорфи­рия и porphyria variegata представляют собой патологические состояния, наследуемые по доминантному типу. В каждой из этих трех болезнен различают латентную и острую фазы. Симптомы и биохимические аномалии, характерные для латентных фаз, раз­личны; они соответствуют природе фермента, недостаточность которого имеет место. Однако во время острых фаз развиваются

Таблица 32. Основные клинические и биохимические особенности порфирии





связанные с нейрологическими и абдоминальными симптомами биохимические и клинические аномалии, характерные для чрез­мерной экскреции АЛ и ПБГ. Черты сходства и различия между отдельными порфириями легче объяснить, если обратиться к уп­рощенной схеме путей синтеза гема (рис. 48).

Латентная фаза. Недостаточность ферментов приводит к умень­шению содержания гема, что в свою очередь способствует повы­шению активности АЛсинтазы (по принципу отрицательной об­ратной связи). Показано, что при всех порфириях активность АЛсинтазы повышена. Благодаря этому поддерживается посто­янная концентрация гема (за счет накопления и экскреции со­единений, расположенных непосредственно перед пунктами бло­кирования). Основные биохимические аномалии предсказуемы (рис. 48): острая перемежающаяся порфирия — увеличение со­держания АЛ и ПБГ в моче (обнаруживается не у всех больных пациентов); врожденная копропорфирия—увеличение содержа­ния копропорфирина в фекалиях; porphyria variegata — увеличе­ние содержания протопорфирина в фекалиях.

При острой перемежающейся порфирии латентная фаза обыч­но бессимптомна. При porphyria variegata, а также (реже) при врожденной копропорфирии повышение концентрации порфиринов может вызывать поражения кожи.

^ Острая фаза. Дальнейшее повышение активности АЛсинтазы может быть вызвано воздействиями целого ряда лекарственных средств (в частности барбитуратов, эстрогетюв, сульфопамидов и гризеофульвина) и острыми патологическими процессами и мо­жет быть либо прямым эффектом, либо следствием возрастания потребности в геме. В результате происходит значительное увели­чение экскреции АЛ и ПБГ. При острой перемежающейся порфи­рии это увеличение обусловлено блокированием, возникающим в результате врожденной недостаточности уропорфириноген1синтазы; при печеночной копропорфирии и porphyria variegata этот фермент становится ограничивающим скорость процесса в целом и теряющим свойство адекватно реагировать на возрастание по­требности в геме. Во время приступов острой порфирии особен­но важное значение имеет увеличение экскреции с мочой АЛ и ПБГ, проявляющееся (на фоне других биохимических аномалий) и при врожденной копропорфирии или porphyria variegata. По­вышение скорости реакций этого пути обмена веществ и спонтан­ное превращение предшественников в порфирины приводит к увеличению их экскреции с мочой.

Клиническими симптомами при острых приступах порфирии обычно являются имеющие характер колик боли в области жи­вота (вследствие вовлечения автономной нервной системы) и нейрологические расстройства, варьирующие от периферических нев­ритов до квадриплегии. Смерть может наступить от респиратор­ного паралича. Часто отмечают гипонатриемию. Острые присту­пы бывают только после достижения половой зрелости и чаще у женщин, чем у мужчин.

Острый приступ порфирии весьма напоминает симптомы, ха­рактерные для тяжелых острых абдоминальных патологических процессов.

Если диагноз не поставлен, больного могут прооперировать с применением барбитуратов в качестве анестезирующих средств; барбитураты и стресс, связанный с операцией, ухудшат состояние больного.

^ Диагностика латентной порфприи. Необходимо обследовать родственников всех больных, страдающих порфпрпей. Применяе­мые для скрининга тесты на избыток ПБГ и АЛ в моче неадекват­ны для диагностики латентной острой перемежающейся порфи­рии; даже количественное определение ПБГ и АЛ может не об­наружить всех носителей этого заболевания. Наиболее доступ­ные клетки, в которых следует определять активность фермента уропорфириноген1сиптазы, — эритроциты. Уровни активности у больных и здоровых часто перекрываются, но в пределах семьи носители заболевания обнаруживают активность, приблизитель­но в 2 раза меньшую, чем их здоровые родственники. С помощью этого теста можно также выявить пораженных заболеванием детей.

Носителей porphyria variegata и врожденной копропорфирии можно идентифицировать после достижения ими полового созре­вания путем обнаружения отчетливо повышенной экскреции порфнрпнов с фекалиями. Положительные результаты скрининговых тестов следует подтвердить количественными определе­ниями.

^ Porphyria cutanea tarda (кожнопеченочная порфирия)

В противоположность острой перемежающейся порфирии por­phyria cutanea tarda не сопровождается обострениями патологи­ческого процесса, и выраженность ее симптомов не изменяется после приема внутрь барбитуратов.

Слабо выраженные проявления копропорфиринурии могут быть у больных с заболеваниями печени; реже чрезмерный син­тез и экскреция уропорфирина (главным образом типа I) сопро­вождаются резкой фотосенсибилизацией и поражениями кожи (porphyria cutanea tarda). В случаях с хроническим течением за­болевания наблюдают гирсутизм и гиперпигментацию. Вероятно, у большинства больных имеется наследуемая по доминантному типу недостаточность фермента уропорфириногендекарбоксилазы, превращающего уропорфириноген в копропорфириноген. Клини­ческие симптомы заболевания, однако, проявляются только пос­ле того как дополнительный фактор усугубляет имеющуюся недо­статочность фермента. Роль такого фактора могут играть заболе­вания печени, обусловленные злоупотреблением алкоголя или перегрузкой железом, а также лечение высокими дозами эстрогеыов. Еслн зги факторы исключить, сенсибилизация кожи умень­шается. Сходные симптомы могут вызывать такие действующие на печень токсические вещества, как гексахлорбензол, который может непосредственно угнетать активность указанного фермента.

^ Эритропоэтические порфирии

С накоплением порфиринов в эритроцитах связаны 2 редких наследственных заболевания, для которых приступы острой пор­фирии не характерны, а экскреция АЛ и ПБГ в пределах нормы.

^ Врожденная эритропоэтическая порфирия в отличие от всех других порфирии, рассмотренных выше, наследуется как рецес­сивный признак. Обычно с самого детства и далее на протяжении жизни больного концентрации уропорфирина I в эритроцитах и плазме крови очень высоки, что сопровождается резкой фотосен­сибилизацией. Порфирины накапливаются также в костях и зу­бах, которые флуоресцируют в ультрафиолетовом свете п могут иметь коричневаторозовую окраску. Кроме того, отмечают гирсу­тизм (особенно на лице) и гемолитическую анемию.

Резко повышена экскреция порфиринов с мочой, а также (в меньшей степени) с фекалиями.

^ Эритропеченочная протопорфирия. При этом наследуемом по доминантному типу заболевании содержание протопорфирина по­вышено в эритроцитах и в фекалиях. Имеется умеренная фото­сенсибилизация; поражение клеток печени может приводить к ее недостаточности.

^ Другие причины экскреции избытка порфиринов

Порфирия не является единственной причиной нарушенного метаболизма порфиринов. Положительные результаты используе­мых при скрининге тестов должны быть подтверждены количе­ственным анализом с идентификацией экскретируемых порфири­нов. Следует помнить о трех причинах.

^ Отравление свинцом ингибирует несколько ферментов, участ­вующих в синтезе гема, и вызывает в конечном счете анемию. Моча содержит повышенные концентрации АЛ (ранний и чувст­вительный тест) и копропорфирина. Некоторые симптомы отрав­ления свинцом (такие как боль в области живота) сходны с симп­томами острого приступа порфирии, что может вызывать затруд­нения при дифференциальной диагностике.

^ Заболевания печени могут приводить к увеличению содержа­ния копропорфирина в моче, по-видимому, в связи с его понижен­ной экскрецией с желчью. По-видимому, это самая частая при­чина порфиринурии. В некоторых случаях развивается умерен­ная фотосенсибилизация (при porphyria cutanea tarda более тяжелые поражения кожи обусловлены воздействием избытка уропорфирина).

Язвенные поражения грпкспмллт.ных отделов желучочяокишечного тракта могут приводить к увеличению содержания пор­фиринов в фекалиях в связи с распадом гемоглобина. Если в дистальных отделах пищеварительного тракта есть кровотечение, то кровь достигает прямой кишки прежде, чем успевают произойти соответствующие превращения; эти сведения могут помочь в приблизительной локализации кровотечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Порфирины—побочные продукты синтеза гема; АЛ и ПБГ — предшественники.

2. Порфириями называют заболевания, связанные обычно с врожденными нарушениями метаболизма порфиринов (табл. 32).

3. Для врожденных печеночных порфирии характерны острыеприступы с абдоминальными и нейрологическими симптомами. Потенциально такие приступы опасны для жизни. Многие лекар­ственные средства могут провоцировать эти приступы. Диагно­стика порфирии в острой фазе основана на обнаружении АЛ и ПБГ в моче.

4. Если поставлен диагноз врожденных порфирии, обследуют всех родственников больного для выявления бессимптомных слу­чаев (моча, фекалии). Скрининговые тесты могут дать отрицатель­ные результаты при некоторых типах порфирии, в связи с чем необходимы количественные определения.

5. Другие причины аномалий в экскреции порфиринов — от­равление свинцом, заболевания печени, кровотечения в проксимальных отделах желудочнокишечного тракта.

6. Очень редкие Эритропоэтические порфирии приводят к на­коплению избытка порфиринов в эритроцитах.

^ ТЕСТЫ ДЛЯ СКРИНИНГА НА ПОРФИРИИ

Обычно тесты для скрининга на порфирии выполняют в лаборатории.

Необходимым условием является наличие: 1) источника ближнего уль­трафиолетового света (лампа Вуда); 2) растворителя для экстракции (смесь равных частей этилового эфира, ледяной уксусной кислоты и амилового спир­та); 3) реагента Эрлиха (2% пдиметиламинобензальдегид в 5 М НС1); 4) пбутанола.

^ Тест на порфобилипотен. 1. Смешивают равные части свежей мочи и реагента Эрлиха. Если в пробе содержится ПБТ, развивается красное окрашпванне.

2. Еслц появилось красное окрашивание, добавляют 3 мл пбутанола, пробирку встряхивают и оставляют стоять до разделения фаз. Если крас­ное окрашивание не переходит в бутанол (верхний слой), то эта окраска обусловлена наличием ПБГ.

Важно использовать свежую мочу, поскольку при ео хранении ПБГ исчезает. Целый ряд других соединений, особенно уробилиногеп, могут так­же давать краской окрашивание с реагсшом Орлиха. Все известные соеди­нения этого типа, однако, извлекаются в бутаноловый слой. Если вместо бутанола взять хлороформ, то при этом могут получиться ложноположительные результаты, поскольку не все отличающиеся от ПБГ соединения экстра­гируются в органическую фазу.

^ Тест на порфирнны. М о ч а. Приблизительно 10 мл свежей мочи смеши­вают с 2 мл растворителя (п. 2), экстрагирующего порфирины, и оставляют для разделения фаз. Красная флуоресценция верхнего слоя в ультрафиоле­товом свете указывает на наличие порфиринов.

фекалии. Кусочек кала размером с горошину смешивают с 2 мл ра­створителя. Красная флуоресценция в ультрафиолетовом свете указывает на наличие либо порфпринов, либо хлорофилла (имеющего сходную струк­туру и поступающего с пищей). Их можно различить, добавляя 1,5 М НС1, которая экстрагирует порфирины, но не хлорофилл.

Интерпретация. Важны следующие моменты:

1. Существенное значение имеет адекватность тестируемого материала (моча пли фекалии) с учетом типа предполагаемой порфирии.

2. Чувствительность тестов, применяемых для скрининга, слишком низ­ка для диагностики острой перемежающейся порфирии в латентной фазе. При правильном выполнении отрицательный результат тестов на порфири­ны фекалий почти однозначно исключает диагноз porphyria variegata.

3. До наступления половой зрелости тесты дают отрицательные резуль­таты даже у детей, которые будут страдать порфирией.

4. Положительные результаты тестирования должны подтверждаться количественным анализом и путем идентификации порфиринов. Помимо пор­фирии, существуют другие причины повышения экскреции порфиринов.


ГЛАВА XX

poryadok-priema-v-aspiranturu.html
poryadok-priema-v-shkolu-uchebnij-plan-obrazovatelnogo-uchrezhdeniya-40-finansovoe-obespechenie-funkcionirovaniya-i-razvitiya.html
poryadok-primeneniya-svarochn-ogo-oborudovaniya-pri-izgotovlenii-montazhe-remonte-i-rekonstrukcii-tehnicheskih-ustrojstv-dlya-opasnih-proizvodstvennih-obektov.html
poryadok-primeneniya-svarochnogo-oborudovaniya-pri-izgotovlenii-montazhe-remonte-i-rekonstrukcii-tehnicheskih-ustrojstv-dlya-opasnih-proizvodstvennih-obektov.html
poryadok-progovarivaniya-ruka-zona-palec-mesto-psihologiya-i-metodika-uskorennogo-obucheniya.html
poryadok-prohozhdeniya-kontrolya-i-poluchenie-vizi-stranica-7.html
  • ekzamen.bystrickaya.ru/registraciya-po-mestu-zhitelstva-bahrah-d-n-administrativnoe-pravo-rossii-uchebnik-dlya-vuzov.html
  • prepodavatel.bystrickaya.ru/statya-7-upk-stranica-6.html
  • lecture.bystrickaya.ru/adige-respublikem-kulturemk1e-stranica-7.html
  • ucheba.bystrickaya.ru/programma-113-sohranenie-popolnenie-i-effektivnoe-ispolzovanie-muzejnogo-fonda-rossijskoj-federacii.html
  • portfolio.bystrickaya.ru/osnovnie-tehnicheskie-harakteristiki-osevih-nasosov-uralgidromasha-13.html
  • desk.bystrickaya.ru/pisma-i-v-stalina-v-m-molotovu-1925-1936-gg-sbornik-dokumentov-stranica-6.html
  • kontrolnaya.bystrickaya.ru/referat-krasota-v-zhivopisi-s-tochki-zreniya-matematiki.html
  • notebook.bystrickaya.ru/instrumenti-programmista-uchebnoe-posobie-po-kursu-organizaciya-evm-kompleksov-i-setej-chast.html
  • institute.bystrickaya.ru/glava-20-put-kresta-krasnaya-kniga.html
  • esse.bystrickaya.ru/razyasnenie-dokumentacii-o-zaprose-predlozhenij.html
  • education.bystrickaya.ru/13-rol-bessoznatelnogo-podsoznaniya-yu-a-gusev-transformaciya-tvorcheskogo-soznaniya.html
  • znanie.bystrickaya.ru/4mesto-disciplini-v-strukture-obrazovatelnoj-programmi-programma-disciplini-vvedenie-v-politologiyu-.html
  • thescience.bystrickaya.ru/iv-izdatelskaya-deyatelnost-i-rezultativnost-nauchnoj-deyatelnosti-v-p-ivanickij.html
  • testyi.bystrickaya.ru/arendnie-otnosheniya-i-ih-pravovoe-regulirovanie.html
  • lecture.bystrickaya.ru/administrativnie-reglamenti-i-standarti-gosudarstvennih-uslug-stranica-3.html
  • prepodavatel.bystrickaya.ru/tema-uroka-zhivotnie-zhivogo-ugolka.html
  • ucheba.bystrickaya.ru/programma-konferencii-vnedrenie-i-ispolzovanie-paketa-svobodnogo-programmnogo-obespecheniya-pspo-v-uchebnom-processe.html
  • spur.bystrickaya.ru/kurgangazkom.html
  • portfolio.bystrickaya.ru/pod-obshej-redakciej-stranica-25.html
  • school.bystrickaya.ru/bajbosunov-k-s-edinoe-soznanie-tvorchestvo-duhovnie-paralleli-fizicheskoj-evolyucii-mira-monografiya.html
  • writing.bystrickaya.ru/konceptualnie-metafori-vremeni-v-sovremennom-anglijskom-yazike.html
  • tests.bystrickaya.ru/lekciya-3-lekciya-2.html
  • books.bystrickaya.ru/ekzamenacionnaya-rabota-dlya-provedeniya-gosudarstvennoj-itogovoj-attestacii-vipusknikov-ix-klassov-obsheobrazovatelnih-uchrezhdenij-2009-goda-v-novoj-forme-po-rus.html
  • lecture.bystrickaya.ru/azastan-respublikasi-kmetn-2004-zhili-27-tamizdai-909-aulisi.html
  • uchebnik.bystrickaya.ru/uchebno-metodicheskij-kompleks-disciplini-modulya-kursa-proektirovanie-predpriyatij-pitaniya.html
  • assessments.bystrickaya.ru/boevie-iskusstva-na-rusi-chast-4.html
  • notebook.bystrickaya.ru/gosudarstvennij-byudzhet-respubliki-belarus-2.html
  • composition.bystrickaya.ru/polozheni-e-o-gorodskoj-olimpiade-po-pravilam-dorozhnogo-dvizheniya-sredi-uchashihsya-obsheobrazovatelnih-uchrezhdenij-goroda-cheboksari.html
  • student.bystrickaya.ru/1-vvedenie-etapi-stanovleniya-nauki-o-gorode.html
  • paragraf.bystrickaya.ru/yason-predvoditel-bandi-argonavtov.html
  • essay.bystrickaya.ru/ekologicheskie-posledstviya-zemletryasenij.html
  • kanikulyi.bystrickaya.ru/what-do-you-know-about-novvitleksiko-grammaticheskij-kvn-dlya-4-h-klassovna-baze-uchebnika-enjou-english-iiuchitel-i-kvalifikacionnoj-kategorii-matrosova-t-v.html
  • university.bystrickaya.ru/garantijnoe-obespechenie-lizingovoj-sdelki-chast-2.html
  • studies.bystrickaya.ru/5-luchshij-nauchno-populyarnij-film-1-luchshij-film-na-kinoplenke.html
  • znanie.bystrickaya.ru/4organizaciya-duhovno-nravstvennogo-razvitiya-i-vospitaniya-uchashihsya-poyasnitelnaya-zapiska.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.